Fallout: New Vegas , al igual que sus predecesores, tiene lugar en una línea de tiempo alternativa donde surge una guerra por los recursos en la década de 1950 y finalmente culmina en un apocalipsis nuclear. El juego se desarrolla en los páramos de Nevada, que rodean la ciudad de New Vegas, la sucesora de la antigua Las Vegas, un paraíso del juego que aparentemente no ha sido tocado por la devastación nuclear. Se está gestando una guerra en este territorio entre la RNC (República de Nueva California) y varias tribus de asaltantes, incluidos los Grandes Khan y los Legionarios de César. La RNC es un grupo que desea preservar el armamento antiguo y traer la ley y el orden a los páramos, sin importar el precio.El jugador asume el papel de un mensajero que debe entregar un paquete al misterioso y enigmático Sr. House, el dueño de New Vegas. Sin embargo, una vez que el paquete llega a su destino, un hombre con una camisa a cuadros y un par de matones interceptan al mensajero y comienzan a cavar una tumba abierta. El mensajero recibe un disparo, es enterrado y dado por muerto, pero luego es desenterrado y llevado a un médico en un pueblo cercano por un robot que vio suceder los eventos. El protagonista ahora debe averiguar quién intentó matarlo y por qué.El juego se parece principalmente a su predecesor inmediato, Fallout 3 , utilizando el mismo motor, interfaz y la mayoría de las funciones. Al igual que el juego anterior, Fallout: New Vegas tiene un final abierto y se centra en la exploración. Aunque cada juego comienza esencialmente de la misma manera, una vez que el jugador ha moldeado las estadísticas básicas, los rasgos, el sexo y la apariencia del protagonista, el juego progresa de una manera en gran parte no lineal. El jugador puede seguir la misión principal o explorar los páramos y emprender misiones secundarias de varios NPC. El personaje principal subirá de nivel a medida que gane experiencia completando misiones, realizando acciones únicas y derrotando enemigos.También hay nuevos elementos de juego. Hay una mayor variedad de armamento, y el jugador ahora puede apuntar hacia abajo con las pistolas, así como cambiar el tipo de munición que usa el arma. Los diferentes tipos de munición tienen diferentes efectos sobre los enemigos. El jugador también puede usar bancos de trabajo, fogatas y bancos de recarga para fabricar artículos, consumibles y municiones únicos, respectivamente. Hay un sistema de influencia en la posición del protagonista con varios pueblos y facciones. El índice de influencia determinará si esa facción o pueblo es amistoso con el protagonista o no, y su afiliación a algunos grupos también puede afectar esto. El jugador también puede intentar engañar a las facciones enemigas vistiéndose como miembro de esa facción, pero debe usar el sigilo para evitar a los guardias, ya que los guardias pueden ver más allá del disfraz.También hay un nuevo modo de juego conocido como modo "Hardcore". El modo Hardcore es una configuración de dificultad extrema que altera el juego para enfocarse mucho más en la supervivencia. Los cambios en el modo hardcore son los siguientes:Los Stimpaks no curarán al protagonista inmediatamente, sino durante un período de tiempo, y no pueden curar las extremidades lisiadas. Solo una bolsa de médico puede curar una extremidad lisiada.De manera similar, RadAway chem no elimina la enfermedad por radiación de inmediato, sino durante un período de tiempo.El protagonista debe comer, beber agua y dormir regularmente, o morirá.La munición añade peso y estorba al protagonista.Los compañeros pueden morir en la batalla.Al igual que en Fallout 3 , el protagonista sube de nivel, obtiene beneficios (aunque los beneficios ahora vienen en niveles alternos y en lugar de comenzar con un beneficio, el jugador comienza con dos rasgos especiales), y puede usar funciones como viajar rápido, esperar o dormir para ajustar la hora del día, y luchar contra enemigos en combate de acción usando el esquema de control tradicional en primera persona (aunque la cámara en tercera persona sigue siendo una opción), o el sistema de selección de objetivos VATS, que permite al jugador pausar el juego y apuntar a partes específicas del cuerpo del enemigo.